什麽(mo)是(shi)工藝過(guo)程
工藝過程的概(gai)念(nian)：在生(sheng)產(chan)過程中凡(fan)直(zhi)接關係(xi)到(dao)化學(xue)合成反應或(huo)生物(wu)合(he)成途(tu)徑(jing)的(de)次(ci)序，條(tiao)件（包括配(pei)料比(bi)，溫(wen)度(du)，反(fan)應時間(jian)，攪(jiao)拌方(fang)式，後處理方法和精製條(tiao)件等）通稱為工藝條(tiao)件。
製(zhi)藥(yao)通行慣(guan)例是：
1、小試階段——開發(fa)和(he)優(you)化方法
2、中試階(jie)段(duan)——驗(yan)證(zheng)和使用方法
3、工藝驗證/商業(ye)化生產階段——使用(yong)方法，並根據(ju)變更情(qing)況(kuang)以(yi)決定是否(fou)驗證
4、批量的討論備注：中試批量(liang)應(ying)該不小於大(da)生產批量的十分之一（√）大生產批(pi)量不(bu)得(de)大於中試批量的十倍(bei)（×）
小量試製階段
對(dui)實驗室原(yuan)有(you)的合成(cheng)路線和方法進行全麵(mian)的、係統的改(gai)革(ge)。在改革的基礎(chu)上(shang)通(tong)過實驗室(shi)批量合成，積累(lei)數據，提(ti)出(chu)一條基(ji)本適合於中試生產的合成工藝路(lu)線(xian)。小試階段的研究(jiu)重(zhong)點應緊(jin)緊繞(rao)影(ying)響工業生產的關鍵(jian)性問(wen)題。如(ru)縮(suo)短合成路線，提高產率，簡(jian)化操作，降(jiang)低(di)成本和安(an)全生產等。
小試階段的主要任務：
1.工藝：反應參(can)數，工藝過程後處理方式(shi)
2.物料: 物料屬(shu)性(xing), 物料控(kong)製
3.結構確證
小量試製階段的任務：
1、研(yan)究確定(ding)一條最(zui)佳(jia)的合成工藝路線：
一條比較成熟的合成工藝路線應該(gai)是：合成步驟(zhou)短，總(zong)產率高，設(she)備技術(shu)條件和工藝流(liu)程簡單，原材料(liao)來源(yuan)充(chong)裕(yu)而且便宜。
2. 用工業級原料代替(ti)化學試劑：
實(shi)驗室小(xiao)量合成時，常用試劑規格(ge)的原料和溶(rong)劑，不僅價格昂(ang)貴(gui)，也不可能有大量供(gong)應。大規(gui)模生產應盡量采用化(hua)工原料和工業級溶劑。小試階段應探(tan)明(ming)，用工業級原料和溶劑對反應有無幹擾(rao)，對產品的產率(lv)和質量有無影響。通過小試研究找出適(shi)合於用工業級原料生產的最佳反應條件和處理方法，達(da)到價(jia)廉(lian)、優質和高產。
3. 原料和溶劑(ji)的回收套用：
合成反應一般(ban)要用大量溶劑，多數情況下反應前後(hou)溶劑沒(mei)有明顯(xian)變化，可(ke)直接(jie)回收套(tao)用。有時(shi)溶劑中可能(neng)含有反應副產物，反應不完(wan)全的剩餘(yu)原料，揮(hui)發性雜質，或溶劑的濃(nong)度改變(bian)，應通過小試研究找出回收處理(li)的辦法，並(bing)以數據說明，用回(hui)收的原料和溶劑不影響(xiang)產品的質量。原料和溶劑的回收(shou)套用，不僅(jin)能降低成本，而(er)且(qie)有利於(yu)三廢處理和環境(jing)衛(wei)生。
4. 安全生產和環境衛生：
安全(quan)對工業生產至(zhi)關重要，應通過小試研究盡量去(qu)掉(diao)有毒(du)物質和有害(hai)氣(qi)體(ti)參加的合成反應；避免(mian)采(cai)用易燃(ran)、易(yi)爆(bao)的危(wei)險(xian)操(cao)作，實屬必要(yao)，一時又(you)不能解決，應找出相應的防護(hu)措(cuo)施。盡量不用毒性大的有機溶劑，尋(xun)找(zhao)性質相似而毒性小的溶劑代替。藥物生產的特點(dian)之一是原材料品種(zhong)多(duo)，用量大，化學反應複(fu)雜(za)，常產生大量的廢氣、廢(fei)渣(zha)和廢物，處理不好，將嚴(yan)重影響環境保護，造成公(gong)害。三廢問題(ti)在選(xuan)擇(ze)工藝路線時就(jiu)要考慮，並提出處理的建議(yi)。
中試與(yu)小試區(qu)別
小試與中試的區分不僅僅在於投料量的多少、以及所用設備的大小之上，兩(liang)者(zhe)是要完成不同時段的不同任務(wu)。小試主要從事探索(suo)、開發性的工作，化學小試解決了(le)所定課題的反應、分離過程和所涉及物料的分析認定，拿(na)出合格試樣，且收率等經濟技術指標達到預期要求，就可告一段落(luo)，轉入中試階段。中試過程要解決的問題是：如何釆用工業手段、裝備，完成小試的全流程，並基本達到小試的各項(xiang)經濟技術指標，當(dang)然規模也擴大了。
為什(shen)麽要中試
1. 規模(mo)不同(tong)
2. 原料來源不同
3. 攪拌(ban)方式不同
4. 熱量的傳遞(di)方式不同
5. 反應器的材(cai)質(zhi)不同
中試放大的目(mu)的
中試是從(cong)小試實驗到工業化生產必(bi)經的過渡環(huan)節(jie)；在生產設備上基本完成由小試向生產操作(zuo)過程地過渡(du)，確(que)保按(an)操作規程能始(shi)終(zhong)生產出預(yu)定質量標準的產品；是利(li)用在小型的生產設備進行生產的過程，其設備的設計(ji)要求(qiu)，選擇及工作原理與大生產基本一致(zhi)；在小試成熟後，進行(xing)中試，研究工業化可行工藝，設備(bei)選型，為工業化設計提供依據。所以，中試放大的目的是驗證，複審(shen)和完善(shan)實驗室工藝所(suo)研究確定的合成工藝路線，是否成熟(shu)、合理，主(zhu)要經(jing)濟(ji)技術指標是否接近生產要求；研究選定的工業化生產設備結構(gou)，材質，安裝(zhuang)和車(che)間布置等，為正式生產提供數(shu)據和最佳物料量和物料消(xiao)耗。
中試放大的重要性
中試就是小型(xing)生產模擬試驗。中試試是根(gen)據小試實驗研究工業化可行的方案，它進一步研究在一定規模的裝置(zhi)中各步化學反應條件的變化規律，並解(jie)決實驗室中所不能解決或發現(xian)的問題，為工業化生產提供設計依(yi)據。雖(sui)然(ran)化學反應的本質不會因實驗生產的不同二改變，但(dan)各步化學反應的最佳反應工藝條件，則可能隨實驗規模和設備等外(wai)部(bu)條件的不同而改變。一般來(lai)說(shuo)，中試放大是快(kuai)速，高水平(ping)到工業化生產的重要過渡階段，其水平代(dai)表工業化的水平。
中試放大是藥品研發到生產的必由(you)之(zhi)路，也(ye)是降低產業化風(feng)險的有效措施。
中試放大階段的任務
1、考(kao)核實驗室提供的工藝路線在工藝設備、條件、原材料等方麵在中試放大時是否有特殊(shu)的要求，是否適合工業化生產。
2、驗證小試工藝是否成熟合理，主要經濟指標是否接近(jin)生產要求。
3、進一步考核(he)和完善工藝條件，對每(mei)一步(bu)反應和單元(yuan)操作均(jun)應取(qu)得基本穩定的數據；進(jin)行物料衡算。
4、設備材質和型號(hao)的選擇。
5、確定各(ge)步反應對傳(chuan)熱和傳質的要求。放熱(re)反應中的加料方式，加(jia)料速(su)度對反應的影響。
6、攪拌器型式和攪拌速度的考察(cha)。
7、加熱/冷卻載(zai)體的類(lei)型及要求(蒸(zheng)汽、熱水、冷鹽水(shui))
8、提出“三廢”的處理方案；
9、原材料，中間體的物理性質和化工常(chang)數的測定。
10、根據中試研究資料製訂(ding)或修(xiu)訂中間體和成品的質量標準、分(fen)析(xi)方法；
11、確定所用起始原料、試劑或有機(ji)溶媒的規格或標(biao)準(zhun)；一般來說，中試所采用的原料、試劑的規格應與工業化生產時一致。
12. 消耗定額，原材料成本，操作工時與生產周期(qi)等的確定。
13. 提出整個(ge)合成路線的工藝流程，各個單(dan)元操作的工藝規程。
中試放大的任務
小試工藝成熟後，必須(xu)完成工藝報(bao)告。中試不單是小試的簡單的放大，中試攪拌、傳熱、濃縮、過濾、幹燥(zao)的過程均與小試不同，小試時盡(jin)量摸(mo)擬中試的條件去做(zuo)，另(ling)外，切記(ji)每一步須做破(po)壞(huai)性試驗。弄清中試的設備，物料的物化特(te)性。安全第一。中試前(qian)小試跟(gen)蹤(zong)、過程跟蹤，有時候(hou)放大過程中會出現莫(mo)名(ming)其妙的問題，你(ni)怎(zen)麽都(dou)憑空想象(xiang)不出來的，所以要仔細(xi)認真的跟蹤過程中的每個細節，尤(you)其是異常情況不要放過，否則(ze)非(fei)常麻(ma)煩(fan)。
修訂並確定在中試設備條件下(xia)各步反應最佳工藝參數的適用範(fan)圍(wei)，必要時修正或調整(zheng)相(xiang)關的工藝過程，嚴密(mi)觀(guan)察在中試情況下(局(ju)部過熱、反應介質的不均勻(yun)性)各操作單元中副反應及有關物質的變化情況。
中試放大的方法
1. 經驗放大：主要是憑借經驗通過逐(zhu)級(ji)放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)
來摸索反應器的特征(zheng)。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。
2. 相似(shi)放大：主要是應用相似原理進行放大。此法有一定局限性，隻(zhi)適用於物理過程放
大。而不適用於化學過程的放大。
3. 數學模擬(ni)放大：是應用計算機技(ji)術的放大，它是今(jin)後發展(zhan)的方向(xiang)。
進行中試要具備的條件
1. 小試收率穩(wen)定，產品質量可靠(kao)。
各步反應的工藝過程及(ji)工藝參數已確定（如加料方式、反應時間、反應溫度、壓(ya)力、終點控製，提取、分離、結晶(jing)、過濾、幹燥等）。
2. 對成品的精製、結晶、分離(li)、幹燥的方法及要求已(yi)確定（晶型、溶殘(can)）；小試的3~5批穩定性試驗說明該小試工藝可行、穩定；
3. 必要的材質腐蝕(shi)性試驗已經完成；
4. 已建立(li)原料、中間體和產品的質量控製方法/質量標準。
5. 進行了物料衡(heng)算(suan)。三廢問題已有初步的處理方法。已提出原材料的規格和單耗(hao)數量。
6. 已提出安全生產的要求。
中試要實現的目標
1. 通過中試製訂產品的生產工藝規程（草(cao)案(an)）（含(han)每個單元反應與單元操作的崗(gang)位(wei)操作法及過程控製細則、產品的流程圖(tu)、物料衡算及產品的原材料單耗）。
2. 證明各個化學單元反應的工藝條件及操作過程，在使(shi)用規定原輔(fu)料的條件下在模型的生產設備上能生產出預定質量標準要求的產品，且具有良好(hao)的重現性和可靠性；
3. 產品的原材料單耗等技術經濟指標能為市(shi)場(chang)所接受
4. 三廢處理的方案及措施能為環保(bao)部門所接受(shou)；
5. 安全、防(fang)火(huo)、防爆等措施能為公安、消防部門(men)所接受；
6. 提供的勞動(dong)安全防護措施(shi)能為衛生職(zhi)業病(bing)防治(zhi)部門所接受
設備的選擇與工藝管(guan)理的改造
1. 根據小試的結果，在多功能、中試車間，對設備進行選擇，首先應考慮設備容量是否適宜，設備材質、管路材質與工藝介(jie)質的適應性，是否耐腐蝕，加熱、冷(leng)卻(que)和攪拌速度是否符合要求。
2. 物料輸(shu)送的方法（投(tou)料、出料、各步之間的流轉），如何防止跑料、凝(ning)固和堵塞等。
3. 離心(xin)、抽(chou)濾(lv)、壓濾、提取、過柱、蒸餾(liu)、精餾等分離條件是否滿足(zu)。
4. 根據以上情況和其(qi)他(ta)工藝要求，對設備，管路進行適應性改造。
5. 反應有無(wu)氣體生成？會否衝料？如有必要，應加氣液分離器(qi)，安裝回流管。
6. 真空度的要求？尾氣及有毒氣體的吸收？
攪拌器形式和攪拌速度的考察
在實驗室中由於物料體積(ji)較小，攪拌效(xiao)率好，傳熱、傳質的問題表(biao)現不明顯，但是在中試放大時，由於攪拌效率的影響，傳熱，傳質的問題就突(tu)出地暴(bao)露出來。因此，中試放大時必須根據物料性質和反應特點注意(yi)研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應規律(lv)的影響，特別(bie)是在固－液非均相反應時，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜(yi)的攪拌速度。
攪拌器
按反應的均相、非均相等反應物料的性質和反應特點及小試工藝考察中對反應液混合要求的認(ren)知(zhi)，初(chu)步選擇攪拌的類型和轉速，並通過中試考察攪拌對反應影響的規律確定攪拌的類型及轉(zhuan)速（推(tui)進式、渦(wo)輪(lun)式、槳式、錨式、框式、螺式）
反應條件的進一步研究
試驗室階段獲(huo)得的最佳反應條件不一定完全符(fu)合中試放大的要求，為此(ci)，應就其中主要的影響因素(su)，如加料速度，攪拌效果(guo)，反應器的傳熱麵積與傳熱係數以及製冷劑等因素，進行深入研究，以便(bian)掌(zhang)握(wo)其在中間裝置中的變化規律。得到更(geng)適用的反應條件。
製冷要求
對熱敏反應或對升溫、降溫時間要求苛刻的反應按中試實際情況，如反應釜釜體傳熱麵積不能滿足工藝要求時，則需(xu)用反應釜(fu)內(nei)置排(pai)管或蛇管或外接冷卻設備的方式來調整傳熱麵，使其盡可能滿足相關(guan)工藝的要求。
帶外循(xun)環冷卻裝置的反應釜
工藝流程和操作方法的確定
要考慮(lv)使反應和後處理操作方法適用工業生產的要求。特別注意縮短(duan)工序、簡化操作、注(zhu)重安全、提高勞(lao)動生產率。從而最終確定生產工藝流程和操作方法。
精製、結(jie)晶、分離、幹(gan)燥等單元操作設備的選擇和確定
設備選擇和確定的原則是該設備能滿(man)足實施工藝要求，得到的中間體/產品能符合相應的質量標準。這一部分設備的選型將(jiang)在收率、晶型、有機溶媒(mei)殘留等方麵對質量產生較多的影響。按FDA相關指(zhi)導原則的要求下述(shu)的任何(he)變動都要向FDA備案原料藥製備過程中自(zi)最後一個中間體以後製造過程的任(ren)何變化可能對原料中的雜質或其物理、化學或生理學性質有影響的任何變化。
 晶 型 
凡在質量標準中對晶型有要求的產品，對中試時產品精製結晶工序的攪拌型號、溫控方式、結晶速率，乃(nai)至結晶釜的底部的幾何形(xing)狀等都應進行研究與驗證，以確保中試產品的晶型與質量標準相一致。確保小試樣(yang)品—臨床樣品/中試樣品在晶型上的一致性。
結晶水和溶劑化物
凡含結晶水或結晶溶媒的化學原料藥，對中試時產品的幹燥方式及與幹燥相關的工藝參數進行研究與驗證，以確保中試產品所含的結晶水/結晶溶媒與質量標準相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品所含結晶水或結晶溶媒的一致性。
該類原料藥在小試驗時應對幹燥時所采用的工藝參數進行考察，並提出所含的結晶水或結晶溶媒會(hui)發生變化的相關工藝參數。
殘留(liu)溶媒
中試過程中由於中間體/產品的產量比小試有幾(ji)十(shi)到上百(bai)倍的增(zeng)加，因(yin)此對幹燥條件（包(bao)括(kuo)幹燥溫度、時間、幹燥設備內部的溫度均勻性）進行考察是必要的。
幹燥溫度與時間都可以對有關物質（熱敏(min)物質）和溶媒殘留產生影響。
中試的工藝驗證：3～5批穩定性數據
在中試已確定的設備、工藝過程及工藝參數下進行3～5批中試的穩定性試驗，進一步驗證該工藝在所選定設備條件下的可靠性和重現性。最終確定各步反應的工藝控製參數。證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產出合乎(hu)質量標準和質量特性的產品。

進行物理衡算
當各步反應條件和操作方法確定後，就應該就收率，副(fu)產物、三廢等方麵進行物料衡算。對3～5批穩定性試驗的數據，每批按每個單元反應或每個設備體係進行物料衡算，對物料衡算中出現的不平衡去向作出合理的說明反應產品和其他產物的重量總和等於反應前各個物料投量量的總和是物料衡算必須達到的精確程度。以便為解決(jue)薄(bao)弱環節。挖(wa)潛節能，提高效率，回收副(fu)產物並綜合利用以及防治三廢提供數據。對無分析方法的化學成分要進行分析方法的研究。物料衡算結果的正(zheng)確與否將直接關係到整個工藝設計的可靠程度。
甲(jia)苯(ben)磺化過程的物料平衡表
物料衡算：原材料消耗定額-產品的原料單耗及成本
對各步中間體/產品進行技術經濟指標的計算和分析，按每步反應的收率及物料衡算表計算出每步反應的原材料消耗定額(e) 產品的原材料消耗定額（公斤(jin)/公斤(jin)）（理論(lun)量公斤(jin)/公斤(jin)）。按原材料消耗定額對中間體/產品工藝水平的高低、耗材的合理性及存在問題進行評(ping)估。
每公斤產品的原料單耗及成本核算
消耗等額，原材料成本，操作工時與生產周期等的確定
在中試研究總結報告(gao)的基礎上，可以進行基建設計，製訂型號設備的選購(gou)計劃。進行非定型設備的設計製造(zao)，按照施工圖進行生產車間的廠房建(jian)築和設備安裝。
在全部生產設備和輔助設備安裝完畢(bi)。如試產合格和短期試產穩定即(ji)可製訂工藝規程、操作規程、清(qing)潔規程、工藝驗證方案、清潔(jie)驗證方案、批生產記錄等文件交付生產。
質量可控性的回顧(gu)
對中試在各個階段出現的中間體/產品的有關物質、含量、晶型、溶殘等質量波(bo)動的情況進行分析和總結，列(lie)出每個單元反應或單元操作中影響質量狀況的關鍵工藝參數。
設定各單元反應/單元操作的質量控製點，並按中試的實際情況調(diao)整中間體/產品的質量控製方法/質量標準（草案）。
投料前的準備：
1. 對設備（反應釜、真(zhen)空(kong)設備、離心機等），尤其是新安裝和技改過的設備或久置不用的設備要進行試壓、試漏(lou)工作，要結合清洗工作進行聯動試車，以確保投料後不用再動火，在無泄(xie)漏的前況下，進行設備管道保養。
2. 做好設備的清洗和清場工作，確保不讓(rang)雜物帶入(ru)反應體係，防止產生交叉(cha)汙(wu)染(ran)和確保有序的工作。
3. 根據工藝要求和試驗的需要核定投料係數，計算投料量做到原材料配套領用，質量合格，標誌(zhi)清楚，分類定置安放。
4. 計劃和準備好中間體的盛放器具(ju)和堆(dui)放場所。
5. 生產條件的檢查：蒸汽(qi)、油(you)浴(yu)、冷卻水和鹽(yan)水是否通暢（可用手試一下閥門開啟(qi)後的前後溫差(cha)），閥門開(kai)關是否符合要求。
6. 物料是否均相，攪拌是否足以使他們(men)混合均勻，固(gu)體是否沉(chen)積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取避(bi)免沉積的措施。
各種儀(yi)表是否正常？估(gu)計整個過程（物料淺(qian)滿發生變化和投料偏(pian)少(shao)時）溫度計是否能插到物料裏(li)。
7. 寫(xie)好操作規程和安全規程。